Осложнения при применении коронарных стентов, выделяющих сиролимус.

Со стентами, выделяющими вещества, которые препятствуют образованию неоинтимы, связаны надежды на устранение проблемы рестенозов. После разрешения клинического применения этих стентов в Европе и США они быстро получили широкое распространение. Однако одновременно стали накапливаться сообщения о возни-кающих нежелательных явлениях. Эти сообщения побудили Администрацию по пищевым продуктам и лекарствам (АППЛ-FDA) США выпустить 29 октября 2003 г. специальное информационное письмо о подострых тромбозах и реакциях гиперчувствительности, связанных с использованием коронарных стентов CYPHER фирмы Cordis1.[1]. Далее приводится изложение содержания этого письма.

Вскоре после 24 апреля 2003 года (дата одобрения - разрешения к применению - коронарного стента CYPHER фирмы Cordis) АППЛ США стала получать сообщения о нежелательных (побочных) явлениях, связанных с применением этих стентов. К 20 октября 2003 года было получено более 290 сообщений о случаях подострого (между 24 часами и 30 днями после имплантации) тромбоза. Более 60 из этих случаев закончились смертью больных, в остальных больным был нанесен существенный вред и потребовалось специальное терапевтическое или хирургическое вмешательство. Кроме того, получено более 50 сообщений об осложнениях, в том числе о нескольких случаях смерти, которые расценивались как следствие реакции гиперчувствительности. Клиническими проявлениями этой реакции были боль, высыпания на коже, нарушения дыхания, зуд, лихорадка и изменения артериального давления. Что способствовало возникновению этих реакций - свойства самого стента, характеристики больных (например, сопутствующие заболевания или одновременно принимаемые лекарства), особенности выполнения инвазивной процедуры или сочетание нескольких факторов - не установлено. Соответственно, пока не идентифицирована причина развившихся осложнений, невозможно сделать какие-то специфические рекомендации по их предупреждению. Поэтому следует строго соблюдать инструкции применению стентов CYPHER, и проявлять особую настороженность в отношении любых симптомов, которые могут быть обусловлены гиперчувствительностью.

Местная гиперчувствительность и поздний коронарный тромбоз как следствие имплантации стента, выделяющего сиролимус. Описание случая смерти от этого осложнения.

В феврале 2004 года в журнале Circulation опубликована статья известного патолога R.Virmani и соавт., содержащая описание случая смерти от позднего тромбоза стента CYPHER, явившегося по всей вероятнотности следствием реакции местной гиперчувствительности [2]. Ниже приводится перевод резюме этой публикации.

"Предпосылки. Администрация по пищевым продуктам и лекарствам США недавно выпустила извещение (предостережение) о случаях подострого тромбоза и реакциях гиперчувствительности при применении стентов, выделяющих сиролимус. Причины и истинная частота этих событий еще не определены.

Методы и результаты. Представлены данные, полученные у мужчины 58 лет, умершего от позднего тромбоза стента через 18 месяцев после установки двух стентов CYPHER в период нестабильной стенокардии. Ангиографическое и внутрисосудистое ультразвуковое исследования через 8 месяцев после процедуры стентирования не выявили образования неоинтимы, однако было отмечено увеличение (расширение) сосуда. На аутопсии обнаружено аневризматическое расширение стентированного сегмента артерии с тяжелой локальной реакцией гиперчувствительности преимущественно выражающейся в инфильтрации лимфоцитами и эозинофилами.

Заключение. Профиль выделения [сиролимуса] со стентов CYPHER и наличие полимерных фрагментов, окруженных гигантскими клетками и эозинофилами, позволяют предполагать, что вызвать поздний тромбоз шунта могла реакция на полимер. За больными, у которых после установки стента происходит расширение сосуда, следует осуществлять тщательное длительное наблюдение".

Дополнительная информация из публикации.

У мужчины 58 лет с нестабильной стенокардией на коронарной ангиограмме был обнаружен 95% стеноз длиной >20 мм в проксимальной и средней частях левой огибающей артерии и 70% стеноз в средней части левой передней нисходящей артерии. Он был включен в испытание E-SIRIUS и рандомизирован в группу стентов, выделяющих сиролимус. После предварительной дилатации огибающей артерии баллоном были имплантированы 2 последовательных стента CYPHER с наложением друг на друга на протяжении 1 мм. Проксимальный стент был дилатирован баллоном.

Больной выписан без осложнений, принимая тиклопидин, аспирин, симвастатин и бета-блокатор. Однако через 3 недели он обратился с кожной сыпью на туловище, шее, лодыжках и запястьях с зудом. Эту реакцию расценили как реакцию на тиклопидин, и заменили его клопидогрелем. Лейкоцитоза, эозинофилии не было. Сыпь исчезла через несколько дней.

По истечении 8 месяцев после стентирования в соответствии с протоколом E-SIRIUS выполнены коронарные ангиография и ультразвуковое внутрисосудистое исследование. Признаков рестеноза в стенте и пролиферации интимы не отмечено. Лабораторные тесты, включая число эозинофилов, оказались нормальными. При обследова-нии через 1 год после имплантации стентов у больного не было стенокардии и результаты стресс теста, при котором перфузия миокарда оценивалась с помощью радиоизотопов, были отрицательными.

Через 18 месяцев после стентирования у больного развился приступ боли в эпигастрии и за грудиной, сопровождавшийся синкопальным состоянием. В последующие дни эпизоды боли в грудной клетке повторялись и он был доставлен в специализированное коронарное отделение с диагнозом свежий недавний инфаркт миокарда без зубцов Q на ЭКГ (максимальные креатинкиназа и тропонин I 423 Ед/л и 34 нг/мл, соответственно). Лечение включало гепарин, бета-блокаторы, аспирин, внутривенное введение нитроглицерина. Симптомы не возобновлялись, не было лихорадки, лейкоцитоза, эозинофилии. На ангиограммах через 8 дней после появления боли обнаружена окклюзия огибающей артерии у входа в проксимальный стент и прогрессирование стенозов передней нисходящей и правой коронарных артериях. Попытка пройти в левую огибающую артерию проводником не удалась, у больного развилась гипотензия, затем произошла остановка дыхания и кровообращения при сохраняющейся электрической активности сердца.

На аутопсии обнаружен гемоперикард и разрыв стенки левого желудочка в зоне острого трансмурального базального и латерального инфаркта миокарда. В левой огибающей коронарной артерии находился окклюзирующий тромб, который начинался у входа в проксимальный стент. Этот тромб частично перекрывал просвет и дистального стента. Стенка стентированной артерии была аневризматично расширена и содержала распространенные воспалительные инфильтраты, захватывавшие интиму, медию и адвентицию, и состоявшие из лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов и эозинофилов. Поверхность проксимального стента, обращенная в просвет сосуда, была окружена богатым фибрином тромбом с редкими гладкомышечными клетками, тогда как дистальный стент покрывал распространенный воспалительный инфильтрат, состоявший преимущественно из лимфоцитов и эозинофилов с отдельными гигантскими клетками.

Поверхности стентов, обращенные к стенке сосуда, местами не прилегали к ней, и стент отделялся от подлежащей бляшки и стенки артерии толстым слоем фибринного тромба. В проксимальном участке стентированной артерии отмечена гигантоклеточная реакция, окружающая несколько полимерных фрагментов, которые отделились от звеньев стента.

Различные типы окраски выявили инфильтрацию Т-лимфоцитами с разбросанными между ними В-лимфоцитами и менее многочисленными макрофагами. Кроме того, обнаружена распространенная инфильтрация эозинофилами, особенно выраженная в адвентиции, медии и интиме вокруг звеньев дистального стента. Бактерий или грибков выявлено не было. В целом обнаруженные патологические изменения соответствовали картине локализованной реакции гиперчувствительности.

Из обсуждения.

Авторы считают мало вероятным, что реакция гиперчувствительности была обусловлена действием сиролимуса, так как фармакокинетические исследования на собаках и кроликах показали, что уже к 60-му дню это лекарство не обнаруживается стенке артерии. Кроме того, имеются сообщения о подавлении сиролимусом эозинофильной инфильтрации в моделях гиперчувствительности бронхов на животных. Существенные побочные эффекты сиролимуса ограничиваются подавлением костного мозга и гиперхолестеринемией. С другой стороны, известно, что реакции гиперчувствительности вызываются некоторыми используемыми в медицине полимерами. В частности, поли-n-бутил метакрилат - компонент покрытия стента CYPHER - при имплантации под кожу индуцировал реакцию макрофагов и гигантских клеток, сопровождавшуюся повреждением ткани и фиброзом. Другой компонент кополимера, используемого в CYPHER, - полиэтилен-винил ацетат способен вызывать воспаление у кроликов.

Обнаруженная в представляемом случае аллергическая реакция отличалась от описанных в приведенном выше письме АППЛ генерализованных реакций гиперчувствительности с яркой клинической картиной. Она была локализована в стентированном сегменте артерии и развилась уже тогда, когда выделение сиролимуса со стента полностью прекратилось. Антигенным стимулом, очевидно, был полимер, способствовавший активации Т-лимфоцитов. Последние, секретируя интерлейкины 4 и 13, обусловили возникновение аллергической реакции с эозинофильной инфильтрацией.

Воспалительные реакции артериальной стенки артерий свиней наблюдались в лаборатории R.Virmani вокруг 10-20% стентов CYPHER после их нахождения в сосуде в течение 28 и 90 дней. Причем в противоположность стентам из нержавеющей стали, воспаление вокруг которых было более выраженным через 28 дней, воспалительная реакция на стентах с полимерами была большей через 90 дней, сопровождалась выраженным утолщением неоинтимы и часто - тромбозом.

Реакция артерии на стент очевидно уже имела место при обследовании больного через 8 месяцев после его имплантации, когда внутрисосудистое ультразвуковое исследование выявило существенное расширение и положительное ремоделирование сосуда. Затем между 8 и 18 месяцев артерия продолжала прогрессивно расширяться вплоть до образования аневризмы. В последние 10 месяцев жизни стенка стента "отстала" от стенки артерии. Такое явление относительно часто отмечается при использовании стентов CYPHER. Предположительно оно обусловлено локальным увеличением ремоделирования наружной эластической мембраны сосуда.

Точный механизм позднего образования промежутка между структурами стента и стенкой артерии и возникновения тромбоза в представляемом конкретном случае не известны. Вероятной причиной являлось воспалительное разрушение медии с расширением артерии и последующим накоплением фибрина между стентом и атеросклеротической бляшкой. Приведенное наблюдение предполагает наличие взаимосвязи между неполным прилеганием стента к стенке артерии, воспалением и тромбозом.

Авторы считают, что возможен целый спектр аллергических ответов на выделяющие лекарства стенты - от безопасных до распространенного воспаления, приводящего к разрушению медии, неполному прилеганию стента, образованию аневризмы и позднему тромбозу. Поэтому после имплантации таких стентов следует тщательно следить за состоянием больных для своевременного обнаружения признаков аллергических осложнений и искать тесты, позволяющие выявлять пациентов с повышенной чувствительностью к полимерам.

Дополнительное замечание.

Важно отметить, что описание реакций гиперчувствительности, связанных с применением стентов, оказалось возможным только благодаря извещениям о них, присланных медицинскими учреждениями. В США принята система сообщений о побочных явлениях, возникающих при использовании медицинских устройств. Она установлена соответствующими законами - Актом о безопасности медицинских устройств (1990), поправками (дополнениями) о медицинских устройствах 1992 г. к Акту о пищевых продуктах, лекарствам и косметике, Актом о модернизации Администрации по пищевым продуктам и лекарствам 1997 г. Кроме того, существует практика добровольного оповещения о нежелательных эффектах различных вмешательств. Идея о необходимости таких действий получила воплощение в жизнь довольно быстро, так как еще немногим более 10 лет назад сообщения о побочных явлениях при применении медицинских устройств и в США были редки (относительно действительной частоты их возникновения).

Знакомство с документами FDA и публикациями типа статьи R.Virmani и соавт. заставляют задуматься над ситуацией в Российской медицине. Легко представить, что можно было бы узнать о нежелательных эффектах любых вмешательств в условиях поощряемого руководством всех уровней тотального сокрытия любых осложнений.